Linfoma folicular

Se trata del segundo linfoma de bajo grado de mayor incidencia en países occidentales después del linfoma MALT (Tejido linfoide asociado a mucosas).

Comprende el 39% de los linfomas No Hodgkin, se presenta en la edad adulta con pico de incidencia a los 59 años, sin embargo también ocurre a edades mas tempranas.

Ligero predominio en el sexo femenino con una relación 1:1.7.

Los lugares que mas comúnmente están involucrados son los ganglios linfáticos, aunque algunas veces pueden involucrarse sitios extra nodales como el tracto gastrointestinal, especialmente el duodeno, piel, tiroides, glándula salival, mama y testículos.

Características clínicas:

Es una enfermedad heterogénea, en algunos casos son indolentes, pero otros no lo son. Estos últimos son los que pueden sufrir transformación histologica a linfoma difuso de alto grado y exhibir un curso agresivo. La transformación maligna ocurre en aproximadamente 30-40% de los pacientes, en una tasa de 3% por año.
La mayoría de los pacientes con linfoma folicular están en estadios avanzados y la enfermedad se encuentra diseminada al momento del diagnostico, incluyendo ganglios linfáticos, abdominales y bazo. Si la enfermedad es localizada se presentara como crecimiento ganglionar o puede ser asintomática.


Patogenesis:
El desarrollo de la mayoría de los linfomas depende de la sobrexpresión de BCL-2 localizado en el cromosoma 18q21. BCL-2 es un oncogen que bloquea la muerte celular programada (apoptosis); por lo tanto la sobre expresión incrementa la supervivencia celular.
Esta translocación cromosomica coloca al gen de BCL-2 bajo el control del potenciador de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH). Análisis de la secuencia del punto de ruptura indican que esta translocación se genera durante un error en el rearreglo fisiológico de VDJ en el gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. Esta aberración genética resulta en expresión constitutiva de BCL2 y confiere ventaja en la supervivencia de las células B, una importante característica en la patogenesis. de LF.
Sin embargo t(14;18) por si sola no es suficiente para el desarrollo de LF, ya que individuos sanos en algunas ocasiones tienen una pequeña población de células B positivas para t(14;18). Hoy en día se reconoce que varias anormalidades genéticas participan para el desarrollo de LF, se asume que lo anterior es es la razón por la heterogeneidad clínica de esta  enfermedad (tabla 1).
Aunado a estas alteraciones genéticas, se han encontrado alteraciones moleculares que se relacionan con modificaciones en el programa epigenetico que controla células B del centro germinal.

Características histologicas e inmunofenotipo:
La contraparte normal del linfoma folicular son células B derivadas del centro germinal, tanto centrocitos y centroblastos que forman estructuras foliculares. Los folículos neoplásicos tienen bordes poco definidos y la zona del manto es escasa o esta ausente. Los folículos normales tienen macrofagos con cuerpos teñibles pero los neoplásicos con grado I O II no lo tienen y tienen apariencia monotona.
Pueden mostrar una variedad importante de patrones, difuso, diferenciación de la zona marginal, etc.
Que las células derivan del centro germinal es apoyado por la identificación de mutaciones somáticas en la región variable de los genes de la inmunoglobulina (IgVH), que sirve como marcador de transito por el centro germinal y el inmunofenotipo de las células tumorales, que en la mayoría de los aspectos se asemeja estrechamente a las células B del centro folicular.
Por inmunohistoquimica (Tabla 2) , las células tumorales son positivas para marcadores B como CD20, CD79a y negativos para marcadores T como CD3 y CD5. Reflejando su origen del cento germinal, las células tumorales son positivas para CD10 y BCL-6. Pese a que en los folículos normales BCL-2 se encuentra regulado a la baja causando apoptosis en las células B no seleccionadas, las células tumorales siempre expresan BCL-2 por t(14;18)/IgH-BCL2. Aunque en algunas series hasta el 10% son negativos para BCL-2.

Gradificación:
En la ultima revisión de la clasificación de la OMS se aceptan los siguientes niveles de gradificación;

• Grado 1 y 2: bajo grado; 0-15 centroblastos/campo de alto poder
• Grado 3A: presencia de cenrocitos
• Grado 3B: ausencia de centrocitos. 

Es importante distinguir entre 3A y 3B debido a que existen diferencias aparentes en el pronostico clínico y en el ámbito genético y molecular entre ambos grupos. 

En vista panoramica se observan folículos neoplásicos con bordes mal definidos.. 

. 

Mayor aumento se observan bordes mal definidos, zona del manto

escasa y casi ausente,

En esta folículo, se observan células monomorfas,

Se ha perdido la polarización normal (con centrocitos

en una zona clara y centroblastos en una zona obscura)

de un folículo secundario.

Campo de alto poder, linfoma folicular Grado 1
con células tumorales están compuestas de
células pequeñas centrocitos y en menor cuantía
centroblastos.

Diagnostico diferencial:

Linfomas de bajo grado compuestas por estructuras nodulares deben ser diferenciadas; entre estas encontramos linfoma de células B de la zona marginal, linfoma de las células del manto y leucemia linfocitica crónica/linfoma de linfocitos pequeños. 

Tabla 1.

Gen	Frecuencia
BCL-2	85% (translocación)
	96% (mutación)
MLL2	89%
EPHA7	70%
BCL-6	47% (mutación)
	6-14% translocación
TNFRSF14	18-46%
CREBBP	33%
MEF2B	15%
EP300	9%
EZH2	7%
TNFAIP3/A20	2-26%
FAS	6%
TP53	<5%

Tabla 2.

Anticuerpos	Comentario
CD3	Negativo
CD19	Positivo
CD20	Positivo
CD10	Positivo
BCL-2	Positivo (algunas lesiones de mayor grado suelen ser negativos)
BCL-6	Positivo
CD23	Usualmente negativo
CD79a	Positivo
CD5	Negativo
MUM-1	Negativo (en algunas lesiones de mayor grado suele ser positivo)
Ki-67	Variable
Ciclina D1	negativo

Pronostico y tratamiento:
El estudio FLIP2 mostro cinco factores de riesgo de progresión:

1. Beta 2 microglobulina elevada
2. involucro de medula osea
3. hemoglobina <12g/dl
4. Nodulo linfatico mas grande de mas de 6cm
5. Edad <60 años.

Sin factores de riesgo 80% 5 años de supervivencia, 1 a 2 factores de riesgo; 51% supervivencia a 5 años, 3 a 5 factores de riesgo: 19%.

Tratamiento:

Radiación en estadios I/II

Rituximab mas quimioterapia

Transplante autologo de celulas madre. 

Retinoblastoma

El retinoblastoma es el tumor orbital mas comúnmente encontrado durante la infancia, representando 3% de neoplasias en niños.

La edad promedio de presentación es en los 18 meses.

No existe predilección por raza o sexo.

El dato mas común de presentación es la leucocoria; otros datos clínicos son estrabismo, nistagmo y ojo rojo.

El 60% de los casos son unilaterales y el 40% bilaterales.

El 10% se asocia a historia familiar; por lo tanto se sugiere que la mayoría de estos tumores son consecuencia de mutaciones somáticas.

La patogenia por la propuesta de Knudson (figura 1) basandose en un modelo de doble hit; explicando que el retinoblastoma ocurre secundario a la inactivación de un alelo del gen Rb como primer hit, el segundo hit corresponde a la inactivación del segundo alelo. 

Molecular: 

El gen de RB codifica para una fosfoproteína nuclear que pesa 100kDa que regula el ciclo celular. 

Esta proteína se una e inhibe factores de transcripción de la familia E2F que son pivotes para la regulación de otros genes requeridos para la transición G1/S y por lo tanto para progresión del ciclo celular.

Figura 1, diagrama esquematico de la hipotesis de 2 hits de Knudson. 

Si la primera mutación ocurre en la linea germinal, todas las células somáticas

tendrán un alelo con mutación.

la probabilidad de una segunda mutación somática es mayor y puede ocurrir en 

varios retinoblastos en ambos ojos y ademas puede presentarse en otras células 

somáticas precursoras fuera del ojo.  Si las dos mutaciones ocurren en células

somáticas se desarrollara retinoblastoma unifocal e unilateral.

Macroscopia: 

Puede ocurrir en cualquier localización topológica de la retina.

Mientras mas joven es el individuo, mas posterior ocurre.

El tumor tiende a presentar color blanco grisáceo heterogéneo que depende del grado de calcificación y necrosis. Si el tumor es de gran tamaño puede presentar necrosis y hemorragia. 

Microscopia:  Son altamente celulares y están compuestos de pequeñas células con núcleo hipercromatico.  Son tumores de crecimiento rápido que pueden sobrepasar el riego sanguíneo.  Citológicamente las células tienen núcleo redondo a oval con cromatina granular fina y usualmente nucléolo no obvio, citoplasma y bordes celulares esta poco definido. Solo tienen escaso estroma y la necrosis es una característica común.  Una característica común es encontrar un conjunto de células que rodean una arteriola; esta formación en anillo de células tumorales se ha descrito como seudorosetas. Es común encontrar necrosis isquémica ampliamente distribuida alrededor de las seudorosetas; estas áreas contienen material eosinófilo y basófilo amorfo.  Los depósitos de material amorfo representan sales de calcio (calcificación distrofica) secundaria a cariolisis masiva.  Pueden tener diferenciación como fotoreceptores con apariencia más benigna, formar rosetas de Flexner Wintersterine, Rosetas de Homer-Wright.  Se observan celulas pequeñas, con nucleo hipercromatico  que reemplazan retina normal.  Rosetas de Flexner Wintersterine Inmunohistoquimica: Enolasa neuronal especifica + BCL-2 + Sinaptofisina + Tratamiento: El tratamiento para casos unilaterales es usualmente enucleación, con quimioterapia adyuvante, terapia con radiación se reserva a casos con evidencia de extensión extraocular o casos con riesgo de histopatológico para desarrollar metástasis.  El tratamiento en afeccion bilateral es enucleación del ojo mas afectado.